Réseau vasculaire des tissus normaux et tumoraux
L’oxygène est apporté aux cellules par les globules rouges qui circulent dans un réseau de vaisseaux sanguins. Le manque d’oxygène (hypoxie) est le stress le plus agressif pour notre corps, qui doit pouvoir y réagir en quelques secondes. Si la situation perdure, les cellules meurent.
La formation des vaisseaux est un processus nommé angiogenèse. Ce processus complexe nécessite pendant le développement embryonnaire la coordination spatiale et temporelle de plusieurs sortes de cellules produisant de nombreux types de facteurs. Ces facteurs sont des protéines qui stimulent (facteurs pro-angiogéniques) ou inhibent (facteurs anti-angiogéniques) ce processus et qui sont en équilibre chez l’adulte, produisant un état de « repos dynamique » qui s’active en cas de blessure.
Lorsque les cellules d’une tumeur se multiplient, celles qui sont au centre s’éloignent progressivement des vaisseaux sanguins et se trouvent en hypoxie. Dans les tumeurs on observe que la concentration de l’ensemble des facteurs pro et anti-angiogéniques est augmentée mais que la balance est en facteur de ces derniers, ce qui déclenche l’angiogenèse et permet le développement tumoral. Le système vasculaire tumoral est très imparfait : il n’y a pas d’artères ou de veines, mais seulement des vaisseaux indifférenciés, peu fonctionnels qui transportent mal le sang donc l’oxygène. Ce réseau est en perpétuel remaniement, alors que celui des tissus normaux est stable. Une tumeur peut ainsi être vue comme une blessure qui ne se répare jamais. Les cellules cancéreuses sont donc très généralement en situation d’hypoxie malgré un nombre de vaisseaux parfois important.
Les cellules du système immunitaire (représentées en vert sur la figure) et les anticorps sont en permanence transportés par le sang dans tous nos tissus pour le défendre contre les agressions externes et les cellules cancéreuses. La mauvaise vascularisation des tumeurs, mais également la production de facteurs visant à diminuer les défenses immunitaires aboutissent à une forte diminution de la surveillance immunitaire dans les tumeurs ce qui facilite leur croissance.
Traitements anti-angiogéniques
L’étude de l’angiogenèse tumorale a fait naître l’idée que la privation de vaisseaux sanguins devrait asphyxier les cancers et les faire régresser, sans affecter les tissus normaux, l’angiogenèse y étant peu active. Ceci qui a conduit au développement d’une nouvelle classe de médicaments, dits anti-angiogéniques, qui empêchent la mise en place du réseau vasculaire tumoral.
Les traitements anti-angiogéniques agissent en déstabilisant les vaisseaux sanguins et en empêchant leur remplacement. Ils augmentent donc considérablement l’hypoxie. Au centre de la tumeur, les cellules cancéreuses privées d’oxygène meurent, créant des zones de nécrose et parfois une diminution du volume de la tumeur. C’est l’effet recherché !
Résistance aux traitements anti-angiogéniques
Cependant, cette nouvelle classe de molécules a soulevé de grands espoirs, qui ne se sont qu’en partie seulement vérifiés. En effet, s’ils améliorent sensiblement la qualité de vie des malades et retardent la progression de la maladie, dans la majorité des cancers ils ne prolongent pas la durée de vie de façon très significative et leurs effets secondaires (hypertension, saignements) en limitent l’usage.
L’analyse des causes de cet échec relatif a mis en évidence le rôle clé et complexe de l’hypoxie qui, si elle induit la nécrose tumorale a également des effets indésirables :
- La diminution de la vascularisation réduit la pénétration des médicaments anticancéreux et l’efficacité de la radiothérapie qui nécessite la présence d’oxygène.
- L’hypoxie active dans les cellules cancéreuses la synthèse de protéines qui leur permettent de migrer, ce qui leur permet d’envahir les tissus avoisinants ou de coloniser des tissus à distance pour former des métastases. Chez les malades traités pas des anti-angiogéniques, ce mécanisme a été plus particulièrement observé dans les glioblastomes, une des formes de cancer du cerveau.
Normalisation de la vascularisation tumorale
Dans un premier temps, les traitements anti-angiogéniques rétablissent transitoirement un certain équilibre de la balance angiogénique, éliminent les vaisseaux tumoraux les moins fonctionnels, ce qui diminue l’hypoxie intratumorale. On observe une amélioration transitoire de la réponse immunitaire de l’hôte contre la tumeur.
La poursuite du traitement anti-angiogénique crée ensuite une forte hypoxie dans les tumeurs qui induit la nécrose mais stimule également la migration des cellules cancéreuses qui échappent au traitement.
Plutôt que de créer et de maintenir de façon prolongée une forte hypoxie au sein des tumeurs, la stratégie aujourd’hui préconisée par de nombreux spécialistes est de normaliser la vascularisation tumorale de façon durable et de réduire l’hypoxie.
SXL05 : une stratégie thérapeutique de rupture
SeleXel développe un siRNA, SXL05, dont la cible est surexprimée dans les cancers de la prostate en rechute après chirurgie ainsi que dans les cancers du sein agressifs et d’autres cancers de haut grade. Le traitement de tumeurs expérimentales par SXL05 augmente la densité vasculaire, diminue l’hypoxie et la croissance des tumeurs prostatiques et la dissémination métastatique de tumeurs mammaires.
